《热射病》一篇来自新英格兰杂志的综述

更新时间:2019-07-03


热射病

971ICU翻译组

“热射病”是热损伤疾病进程中最危险的阶段。其致病原因是机体剧烈运动后,或暴露于极端热环境时,体内热量蓄积远超散热而导致的核心体温上升。

临床上,热射病以中枢神经系统(CNS)功能障碍、多器官功能衰竭和体温急剧升高(通常>40.5℃)为特征。这篇综述旨在总结目前热射病的发生、致病原因和治疗方面的最新进展。

分类、危险因素和流行病学

根据病因,热射病可分为经典 (非劳力)型或劳力型两种,尽管从病理生理角度来说,这两种的最终致病原因都是机体无法散发掉过多的热量,但潜在机制存在不同。经典型热射病的核心是热环境暴露以及散热不足,而劳力型则主要与体力活动有关,其主要致病原因是过量产生的代谢热超过生理性热丢失(表1)。

经典型热射病

经典型热射病通常发生于年龄较大的成年人,他们对热刺激的调节能力较弱,尤其是慢性病患者,以及生活无法自理的老年人。

随着全球气温上升,城市化进程的推进,市内热岛效应成为经典型热射病发生的主要外部致病因素。根据美国国家气象局的数据,近年来,热浪造成的死亡人数远超其他极端天气。

老年人体温调节能力低,各种生理机能下降,再加上社会因素和本来就比较高的医疗风险,自然更容易受到持续高温的影响(表2)。

据报道,大部分经典型热射病老年患者在发病后1~3天内住院或死亡,热射病相关死亡率高达50%。

青春期前儿童也是经典型热射病的高危人群。这个年龄段的儿童体表面积与质量比较高(吸热率增加)、体温调节功能不完善(有效散热差)、血容量相对于身体体积较小(导热潜力差,易致热量蓄积)、出汗率低(汗液蒸发散热功能不足)。

特别需要指出的是,婴儿在炎热天气下致死的一个独立危险因素是被误关在密闭空间(如汽车)内,几小时内即可致死。

劳力型热射病

劳力型热射病是一种偶发的医学急症,与剧烈的体力活动直接相关。该病的主要累及人群是运动员、体力劳动工人(如消防队员和建筑工人)、军队的士兵等,而他们中的许多人在以往类似的运动强度、持续时间和环境下,从事类似的体力活动并未发生过任何意外。

劳力型热射病可以发生在体力活动的60分钟内,甚至在较低环境温度下发生。

对劳力型热射病的发生来说,同伴、教练的激励和压力,以及因此而产生的超出生理极限的个人表现欲望是不可忽视的风险因素。此外, 功能性、后天获得性以及一些先天因素可能导致热敏感性增加,从而诱发劳力型热射病 (表2)。

在节日或音乐派对中常常存在的酒精和/或药物滥用,以及劲爆音乐带来的持续刺激,20也是诱发劳力型热射病的危险因素。

此外,苯丙胺类药物(以冰毒为代表)和其他刺激性药物21是运动员发生劳力型热射病的危险因素(表2)。不过,以往报道中提到的热射病既往史是其复发的危险因素,22目前尚无确凿的证据支持。

由于经常被误诊为脱水或热衰竭,劳力型热射病的真实发生率是很难被准确估计。针对美国高中橄榄球运动员和职业军人进行的流行病学调查显示,在过去十年中,因劳累过度诱发的劳力型热射病发病率和死亡率均逐步上升。

然而,由于劳力型热射病的患者往往年纪轻、既往体质较好,在认识和治疗及时的背景下,死亡率往往并不高(<5%)。

图1 热射病的病理生理途径

发病机制和病理生理

热射病的主要发病机制是体温调节从代偿(散热多于产热)到失代偿(产热多于散热)的恶化过程,心输出量不足以处理高体温代谢的需求。随着核心体温持续升高,细胞毒性作用和炎症反应加剧,最终导致恶性循环,引发多器官功能衰竭 ( 图 1)。

炎性反应

热射病引发的全身性炎症反应仍待进一步研究。体温过高会触发内皮细胞、白细胞和上皮细胞的应激反应,影响其正常组织抵御损伤的保护,阻碍其自身修复。热休克蛋白的分子陪伴家族和血浆、组织中炎症趋化因子、抗炎细胞因子均参与了这一过程。

随着高热持续,急性生理变化(包括循环衰竭、低氧血症和高代谢状态)和高温本身直接引发细胞毒性增加,导致机体炎症反应调节异常。

热相关的炎症反应与SIRS类似,已有研究表明,SIRS由循环信使RNA介导,可以触发细胞因子和高迁移率组蛋白1(HMGB1)的释放,导致白细胞和内皮细胞过度活化。

与脓毒症类似,SIRS可导致临床症状迅速恶化,引发DIC,多脏器功能衰竭和死亡。因此,热射病也被认为是“热相关全身炎症反应一种形式,并导致以脑病为主的多器官功能障碍综合征”。

一项对劳力型热射病住院患者的研究表明,约84%的热射病患者同时符合SIRS的诊断标准,并伴有住院时间的延长。经典型热射病患者中性粒细胞的活化也与炎症和凝血反应基本吻合。

在临床工作中,由于热射病尤其是劳力型热射病在ICU并不常见,SIRS和热射病之间的联系极易被忽视,这种忽视引发的延迟治疗,可能会导致灾难性的临床后果。

胃肠道粘膜完整性和内毒素血症

热射病会引起胃肠道血流减少致缺血,对胃肠道细胞的活性和通透性均产生不利影响。由此产生的氧化和亚硝化应激反应损伤细胞膜,破坏了细胞的紧密连接,促进内毒素、病原体入血,妨碍肝脏解毒,导致内毒素血症。

尽管热射病和内毒素血症之间的关系早有报道,但许多临床医生仍会忽视,甚至曲解实验室指标的相关变化,这也会进一步影响热射病患者的临床治疗,甚至预后。

诊断

热射病的诊断主要基于临床表现,特别是高热、意识改变与热暴露史(经典型)或强体力活动(劳力型)这“三联征”。心动过速、呼吸急促和低血压常见,大量出汗和皮肤湿润多出现于劳力型热射病;皮肤干燥则常见于经典型热射病,反应了老年人热应激时汗腺反应差、排汗率低的特点。皮肤发红提示周围血管过度扩张,苍白提示血管塌陷。

鉴别诊断

临床上出现发热和意识障碍时,必须首先排除热射病,判断的延迟会让热射病的临床急救陷入极大被动。

排除热射病后,结合病史应排除以下诊断:脑膜炎、脑炎、癫痫、药物中毒(如阿托品、苯丙胺类药物、可卡因等)、严重脱水、代谢综合征(如神经阻滞剂恶性综合征、致命肌紧张症、5 -羟色胺综合征、甲亢风暴、,或嗜铬细胞瘤危象)。

临床表现与并发症

热射病的病程可分为三个阶段;高热-神经损伤急症期、血液系统—酶促反应期(发病后24-48小时达峰)和肝-肾功能异常晚期(临床症状持续96小时及以上),这几个阶段在劳力型热射病表现更为明显。

对初级保障人员来说,热射病急性期的识别至关重要,因为及时的后续治疗直接关乎热射病患者的预后。

对于疑似热射病患者,应及时测量核心(直肠)体温。但不应把核心体温超过40.5℃作为诊断的金标准,因为测量不及时或方法不当(如经口、前额或腋窝测量)可能导致体温数据偏低。而且,体力活动后的体温升高也未必是热射病,许多马拉松运动员在比赛结束时核心体温会升高,但并不伴有热射病的其他症状。

由于大脑对热敏感度较高,意识状态改变是热射病进展期的常见症状,早期常表现行为改变、神志不清、谵妄、头晕、乏力、激动、易激惹、言语不清、恶心和呕吐1。随着病情进一步加重,可能会发生癫痫或二便失禁,在劳力型热射病更为常见。

热射病患者多伴随有意识障碍,但当体温降至40.5℃以下时,意识可以恢复。严重的热射病会伴有脑水肿。脑损伤的部位主要集中在小脑,表现为广泛的脑细胞萎缩与浦肯野细胞损伤,自主神经和肠神经的损伤可能是长期的。

下丘脑前部损伤导致体温调节异常的假说尚未得到证实。多器官功能障碍和衰竭(劳力型热射病更为明显)可在24-48小时内达峰(表1)。

如果治疗及时,大多数患者临床症状会缓解,并在数天内明显好转,直至康复。可能的并发症包括:难以缓解的意识障碍、DIC、急性呼吸窘迫综合征、急性心肝肾功能障碍和衰竭。

横纹肌溶解是劳力型热射病的典型特征。当肝肾功能障碍持续96小时以上不能缓解时,预后极差。尸检证实热射病患者发生多器官功能衰竭的主要病理学变化是热相关的细胞坏死和凋亡,伴随广泛的微血栓形成、出血和炎症损伤。

某些神经系统后遗症(如小脑共济失调、构音障碍、认知障碍和顺行性遗忘)可能持续数周至数月。热射病患者康复后的数月至数年内,死亡风险仍高于普通人群。

生物标志物

热射病发病后72小时内,要严密的关注患者的临床症状变化与实验室检查结果,避免因遗漏而延误病情。但观察表明,有时这些措施仍不能充分反映疾病的严重程度,或者帮助判断长期预后。

血清中的某些生物学标志物,如高迁移率组框蛋白1(HMGB1)、中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白(也称为24p3、子宫运载蛋白和中性粒相关载脂蛋白)、肌钙蛋白I、尿热休克蛋白与尿肌酐的比值、组蛋白、防御 2肽(一种肠道α-防御素) 等,可能更准确的提示器官衰竭程度,并协助进一步诊断和治疗,但目前还处在实验室研究阶段,距离临床测试或应用仍有相当距离。

治疗

对热射病,临床主要采取对症和保守治疗相结合的办法(表3)。治疗核心是尽快降低体温,故相比与其他创伤的患者,热射病患者应着重第一时间快速降温,而不是立即送医。

控制体温

如果核心体温持续>40.5℃,预后通常极差。除心肺复苏导致的延迟,迅速、有效的降温措施在热射病患者急救中应贯彻始终。为控制临床情况恶化,通常应使目标温度<39℃(最好38.5-38.0℃)。

对于劳力型热射病,快速降温(速率>0.1 ℃/分)是安全的,且能显著改善预后。目前公认的降温方法是冷水浸泡,其降温速率可达0.20-0.35℃/分。在军事任务或沙漠高温条件下,如果没有冰或冰水,可在疑似热射病患者身体表面大量浇水,并加快空气流通(扇风),力争使降温速率达到约0.10℃/分。

对于经典型热射病的老年人,冷水浸泡也是有效的降温方法,除此之外还可以选择一种或多种加快传导、加快热量蒸发的降温方式,如输注冷液体(血管内温度控制)、使用冰袋、冷敷包、湿纱布外敷、扇风等等,这些方法虽不及冷水浸泡效率高,但老年人更能耐受,而且也更易于应用。

目前尚无能够加速降温的药物。阿司匹林和对乙酰氨基酚等退热药对热射病患者无效,因为热射病患者是中枢性的核心体温过高。退热药的使用会加重热射病患者的凝血障碍,并引发肝损伤。

用于治疗恶性高热的兰尼碱受体拮抗剂丹曲林,目前仍处临床试验阶段(ClinicalTrials.gov,NCT03600376),

还没有证据支持该药对热射病有效。而骨骼肌钙的释放似乎在热射病的病理生理学中没有作用。

器官损伤的治疗

大多数情况下,准确识别和有效降温可以迅速逆转热相关的器官功能障碍。除了降温措施,及时的辅助治疗也是提高患者存活率的关键。治疗关键在于给予及时有效的器官功能支持,防止SIRS的进展为(表3)。

器官损伤的试验性治疗仍处于动物模型和初步临床试验阶段,包括黄嘌呤氧化酶抑制剂(如别嘌呤醇)可以通过保护细胞紧密连接来减少脂多糖水平; 重组活化蛋白C用于改善炎症反应和功能失调的凝血级联反应;

III型抗凝血酶浓缩物和重组可溶性血栓调节蛋白-α治疗DIC 58,59(NCT00487656);

丝氨酸蛋白酶抑制肠腔内胰酶的活性,以期降低全身炎症反应指标。 另外使用大黄(蓼科的一种植物)可能减轻炎症反应,治疗热相关的急性肝、肾损伤(中国临床试验注册号,ChiCTR1800016460)。这些治疗方法尚处于不同的研究阶段,数据有限。

预防

对热射病来说,预防远比治疗简单有效。在夏季,特别是在热浪期间,应注意采取保护措施,降低经典型热射病的发病风险,如呆在有空调的室内,适当使用风扇,经常洗冷水澡,减少室外运动,参加适当社交活动,杜绝孤立生活。

此外,建议家庭成员、邻居和社会服务工作者要定期巡查高龄老人的生活情况。

在个人和组织层面,应坚持以经验为基础的预防措施,如积极热适应,根据自身健康程度调整体力活动强度,避免炎热时间体能训练,及时去除妨碍汗液蒸发的装备和衣物,充分补水,延长运动间歇;并及时中止出现早期症状的疑似患者继续从事体力活动。

热射病后如何恢复正常活动

针对已康复的经典型热射病老年人,应协助他们采取更健康的生活方式,提高热耐受能力。

针对已康复的劳力型热射病的工人、运动员或职业军人,尚无指导他们该如何、何时复工、复训的通用指南。

对热射病患者来说,即使其临床表现已缓解,实验室检查也已处于正常范围内,何时、如何重新开始运动,也应采取审慎的态度来进行评估。美国运动医学院推荐,运动员重返赛场前,要进行系统的热耐受性测试,但推荐的测试方案仍需进一步评估。

目前针对已康复的职业军人重返岗位,美军有两种测试方案,尽管其有效性尚待明确,在实践中可作为有价值的参考。

热射病的基因或遗传特征

无论是热应激大鼠实验,还是针对劳力型热射病患者的临床观察研究,热射病患者均存在明确的基因组改变,这与“热射病患者不但对热不耐受基因普遍易感,同时也经受了多种不良因素的反复刺激,从而最终致病”这一的假说基本相符。

淋巴细胞转录的个体差异,以及热耐受不良个体的细胞保护基因转录因子功能障碍的发现进一步实证了上述假设,并解释了这类人群对热应激的易感性。

在热习服过程中,大鼠下丘脑的基因组出现了双相性变化:早期适应过程中,神经元兴奋性偶联基因转录增强,达到适应性稳态时,代谢效率提高。

热耐受者和热不耐受者对热习服反应是否有异尚无定论。目前积累的数据较少,而且大多数病例只有在热应激时才会显现出明显的基因改变。因此,需要进一步研究来阐明热射病患者基因组变化机制的意义。

已有部分临床和实验数据显示,劳力型热射病和恶性高热可能相关。一项临床研究发现,劳力型热射病患者的恶性高热易感性异常升高(45.6%)。

在基因敲除小鼠模型的研究中发现,CASQ1可能是两者之间紧密联系的关键基因。然而,劳力型热射病患者发生恶性高热的风险是否高于平均水平,或者说,恶性高热的易感性是否是导致劳力型热射病的一个风险因素,仍无定论。

合并镰状细胞贫血的运动员和军人运动相关死亡的风险高于非镰状细胞贫血者。然而,没有证据表明镰状细胞贫血和劳力型热射病存在相关性。

结论

如果没有及时识别和有效治疗,热射病是可以致命的。一些看似简单的预防措施,如避免在炎热环境中剧烈活动、减少热暴露,以及对运动态度的转变,或解决增加风险的社会经济问题,可以显著降低经典型热射病和劳力型热射病的发病率。

然而,我们对热射病的病理生理学变化,以及基于其发病机制而采取针对性更强治疗措施的理解还比较肤浅。

未来的研究可能集中在三个领域:识别可能导致热应激能力下降的基因特征;寻找更好预测热射病短、长期预后的新型生物标记物;研发能够有效控制炎症反应和阻遏多器官并发症的新辅助治疗手段。

来源:微信公众号 971ICU (原401医院ICU)   id:icu-401