【述评】儿童流行性感冒不可小觑

更新时间:2019-05-14

儿童不仅是流行性感冒(简称流感)的易感人群,也是重症流感和死亡病例的高危人群,2岁以下婴幼儿在流感季节因患流感住院的几率是2岁以上年龄组的12倍。基于2017至2018年冬春季节我国流感的严重流行趋势,国家卫生健康委员会颁布了"流行性感冒诊疗方案(2018年版修订版)",强调5岁以下儿童是重症流感的高危人群,2岁以下儿童是发生严重并发症的高危人群,早诊早治是减少重症和死亡病例的关键。2018年美国感染性疾病学会(infectious diseases society of America,IDSA)发布的"季节性流感的诊断、治疗、预防与暴发处理指南"也有类似推荐。

一、流感的常见并发症

流感患儿出现并发症即为重症病例。常见并发症包括肺炎、神经系统损伤、心脏损伤、肌炎、横纹肌溶解综合征和脓毒性休克等。肺炎最为常见,包括原发性流感病毒性肺炎、继发性细菌性肺炎以及混合性肺炎。儿童混合感染相对较多,如流感病毒与其他病毒(腺病毒或呼吸道合胞病毒多见)的混合感染、流感病毒与细菌或支原体的混合感染等。美国疾病控制预防中心对2009年77份重症甲型H1N1流感死亡病例的肺部尸检发现,28.5%(22/77)合并细菌感染,以肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌等革兰阳性球菌感染最多见。流感合并细菌感染时病死率增加,故应进行多种病原学检测以便及时调整抗感染治疗。肺炎合并急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome,ARDS)仍是导致流感患儿死亡的首要原因,To等报道因流感病毒感染死于或被诊断为ARDS的患儿其鼻咽部病毒清除转阴延迟,故此类患儿抗病毒治疗时间可能需要适当延长。刘珺等报道19例死亡的流感重症患儿中31.58%存在基础疾病;10例死于重症肺炎合并ARDS,占52.63%,从发病到死亡中位时间为15 d。近年来,随着体外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation,ECMO)技术在国内儿科的推广应用,流感引发的重症肺炎患儿的病死率有望降低。

流感相关性神经系统并发症应引起重视。需特别强调,流感相关性脑病在儿童的发病率高于成人。日本国家感染性疾病流行病学调查数据库对5个流感流行季节的分析显示,74%的流感相关性脑病发生在18岁以下儿童,平均发病年龄7岁,甲型与乙型流感均可引发,从诊断流感相关性脑病到死亡的时间仅为1 d。日本儿童和成人流感相关性脑病的平均季节性发病率分别为2.83/100万和0.19/100万。澳大利亚报道流感相关性脑病占流感住院患儿的7.6%,儿童流感相关性脑病的平均年发病率(年龄≤14岁)为2.8/100万。由此可见流感相关性脑病相对少见但并不罕见。北京儿童医院2017年11月至2018年3月儿童重症监护病房(pediatric intensive care unit,PICU)共收治52例流感危重症患儿,死亡19例,其中7例死于急性坏死性脑病,占死亡患儿的36.84%,从发病到死亡中位时间为3 d,提示急性坏死性脑病也是儿童流感的主要死亡原因之一,且急性坏死性脑病病情进展更快,更为凶险。因此,与2011版比较,我国"流行性感冒诊疗方案(2018年版修订版)"在并发症和危重病例中增加了急性坏死性脑病。儿科医师尤其是基层医师在流感流行季节对出现惊厥、意识障碍的患儿要高度警惕流感相关性脑病。

二、早诊早治是关键

流感病毒8 h完成一个复制周期,短期内即可产生大量子代病毒颗粒导致宿主细胞变性、坏死乃至脱落,出现呼吸道症状;呼吸道上皮细胞的破坏降低宿主抵抗力,易继发细菌等其他病原体感染。而流感症状的严重程度与体内流感病毒载量成正相关。因此,目前公认早期开始抗病毒治疗可以使得临床获益最大化。冬季是流感的高发季节。儿童流感早期主要表现为发热,体温多在38 ℃以上,伴咳嗽、咽痛、流涕,部分患儿有呕吐和腹泻,年长儿可诉头痛、肌痛等。国内外相关指南均推荐高危人群一旦出现流感样表现后,应该尽早开始抗病毒治疗,发病后48 h内给药效果最佳。早期给予神经氨酸酶抑制剂(neuraminidase inhibitors,NAI)治疗可显著降低重症流感患儿的病死率,开始抗病毒治疗不应等待流感病毒实验室确诊结果再做决定。如果发病时间超过48 h,症状无改善或呈恶化倾向时也应进行抗流感病毒治疗。Louie等对2009年甲型流感H1N1流行期间美国加州784例重症住院儿童进行研究发现,发病48 h内使用NAI患儿病死率为3.5%;大于14 d后再用药病死率为26.1%。Fry等对1 190例中位年龄为5岁的流感患儿进行的随机对照试验表明,在流感症状出现的5 d内开始NAI治疗,能显著缩短病程。

由此可见,对高危儿童在流行季节以流感样临床表现为基础的拟诊是实现早期诊治的关键。因目前存在部分基层医院尚无实验室检测条件,部分实验室确诊检测耗时较长、检测费用较高,抗原快速检测可出现假阴性等问题,故片面强调实验室检测结果难以启动早期治疗。刘珺等报道19例流感死亡患儿自发病到确诊平均时间为6 d,发病至开始应用NAI时间平均为5 d,17例患儿在发病48 h之后用药,抗病毒治疗开始较晚可能是导致死亡的重要原因之一。

三、抗流感病毒药物选择和进展

2018年4月以来,我国国家流感中心的耐药性监测显示,所有甲型H1N1和A(H3N2)亚型流感毒株均对烷胺类药物耐药;所有A(H3N2)和B型流感毒株均对NAI敏感。除3株甲型H1N1毒株对NAI的敏感性高度降低外,其余甲型H1N1毒株均对NAI敏感,因此NAI是目前首选的抗流感药物。临床主要应用的NAI包括奥司他韦、帕拉米韦和扎那米韦。因扎那米韦仅能用于≥7岁儿童,并需使用特殊装置进行雾化吸入,故国内儿科应用较少。

奥司他韦是目前临床最常用的一线抗流感药物,耐药率较低。2018年亚洲一项多中心研究显示,甲型流感病毒对奥司他韦的耐药率为3.56%。1岁以下婴儿虽属超说明书用药,但多个指南和共识已经给出推荐剂量,可供临床参考。一般疗程为5 d,重症病例不推荐双倍剂量奥司他韦或两种NAI药物联合使用,但可适当延长疗程。

帕拉米韦为首个静脉给药的NAI,2013年4月经我国食品药品监督管理局批准上市,适用于流感重症患者、无法接受吸入或口服治疗者以及对奥司他韦产生耐药的患者,不推荐用于新生儿和早产儿,剂量为10 mg/kg(最大600 mg),1次/d,疗程1~5 d。Sugaya等报道儿童用药后中位退热时间为20.6 h,症状缓解的中位时间为29.1 h。

此外,针对流感病毒复制周期的不同阶段,还有一些抗流感病毒的新药已陆续上市或处于研发阶段,如新的NAI拉尼米韦已在日本上市,为吸入剂型,有研究显示其对奥司他韦耐药菌株有效。2018年已在日本和美国上市的巴洛沙韦是一种内切核酸酶抑制剂,通过抑制流感病毒复制而发挥作用,美国食品药品监督管理局批准其用于≥12岁、急性无并发症流感患者的治疗,其专供儿童使用的颗粒剂目前处于Ⅲ期临床试验阶段。硝唑尼特是第1个噻唑类抗感染药物,可抑制包括NAI耐药的病毒株在内的多种类型流感病毒的复制,阻断翻译后阶段病毒血凝素的成熟,还可抑制其他呼吸道病毒如副流感病毒、冠状病毒以及呼吸道合胞病毒的复制,目前已经完成Ⅲ期临床试验。

四、危重流感患儿的救治要点

危重流感患儿要及时住院,及时收住PICU治疗。流感患儿因呼吸道黏膜破坏极易继发细菌感染,同时流感患儿具有很强的传染性,故应严格按照传染病管理要求隔离治疗,避免院内传播和继发感染,尤其是继发耐药菌感染,会增加治疗难度和病死率。应根据病原学结果合理进行抗感染治疗,避免盲目或不恰当使用抗菌药物。不主张常规应用激素尤其是大剂量激素。对流感相关性脑病目前缺乏特异性治疗,主要是对症处理,大剂量激素、丙种球蛋白冲击治疗是否有效尚缺乏循证依据。也有使用血浆置换、低温疗法等的报道,但均为小样本的临床研究,需进一步开展大样本的随机对照研究。

五、儿童流感预防中存在的问题

预防流感最好的措施是每年免疫接种流感疫苗,6月龄至5岁儿童、6月龄以下儿童家庭成员和看护人员、医务人员等均应该接种。尽管在流感流行季节学龄前和学龄期儿童发病率高达30%~40%,但我国流感疫苗接种率极低,仅约2%。因此,增加高危人群的接种率是降低儿童流感发病率和病死率的关键措施。药物预防是对没有接种疫苗或接种疫苗后尚未获得免疫能力的重症流感高危人群的紧急临时预防措施。主要药物为奥司他韦,预防用药单次剂量同治疗用药,疗程7~10 d。由于对流感危害性的认识不足及培训不够,医师及家长普遍对流感预防用药的意识不强。流感指南的规范应用和公众健康意识的提高仍任重而道远。此外,应注意感染患儿的隔离及个人防护,多管齐下,多方努力,方能有效控制流感流行,减少儿童重症流感病例的发生。