Nature子刊 | 逆转癌症进展甚至转移 核心机制被发现!

更新时间:2019-05-14

肿瘤转移是导致癌症病人死亡的一个非常重要的原因,多达90%的实体瘤患者死于肿瘤转移。癌症一旦发生转移,往往大势已去,无力回天。而乌普萨拉大学的研究人员近日发表在《Nature Communications》的一篇文章则打破目前的治疗僵局,让众多癌症晚期患者重燃希望:EMT相关的核糖体生物发生具有细胞可塑性,甚至可逆转癌症进展和侵袭性乳腺癌。

上皮-间充质转化(EMT)是指上皮细胞通过特定程序转化为具有间质表型细胞的生物学过程,在癌症转移的过程中发挥了重要的作用。EMT是上皮细胞来源的恶性肿瘤细胞获得迁移和侵袭能力的重要生物学过程。

EMT最初在胚胎发育中被发现。胚胎细胞经过EMT过程后,允许上皮细胞长距离迁移,一旦到达目的地,再经历MET过程定植、增殖、分化成不同组织和器官。癌细胞则利用相似的过程建立转移。转移是一个多步骤过程,恶性肿瘤细胞离开原发部位,经多种途径到达其他部位并继续生长,形成与原发肿瘤性质相同的继发肿瘤。上皮源性的恶性肿瘤细胞通过EMT失去彼此间的连接,细胞形态向成纤维细胞等间充质细胞样转变,促使肿瘤细胞侵袭并转移至远端组织,并使得转移的肿瘤细胞具有自我更新能力等干细胞样特性,从而增强肿瘤的侵袭性和转移性。深入了解控制EMT的分子机制,不仅能够显示肿瘤细胞的转移过程,还能为有效的癌症治疗提供新的治疗靶点和治疗方案。

上皮间充质转化发生过程

然而整个EMT的过程是相当复杂的,EMT可以通过多种信号通路激发,并且可以与胞内的EMT下游信号通路中参与该过程的转录因子共同组成一个复杂又意义重大、包含有多个正反馈回路的信号网络。这个复杂的相互作用网络确保了细胞在EMT转换后所获得的间质细胞表型能够稳定的表达。

参与EMT过程控制的信号通路有:酪氨酸激酶受体(Receptor tyrosine kinases,RTK)、转化生长因子-β(TGF-β)、Notch蛋白、内皮素A受体(endothelin A receptor,ETAR)、整联蛋白(integrin)、Wnt蛋白、缺氧以及基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP)等。

另外,细胞外基质的重构也能触发EMT过程,因为很多诱发EMT的因子都能上调细胞外基质蛋白(比如纤维连接蛋白fibronectin和胶原蛋白collagens)、蛋白酶(比如MMP)以及其他一些重构酶(比如赖氨酸氧化酶lysyl oxidase)的表达水平。除了各种信号通路之间的相互作用之外,促进EMT过程的细胞因子(图中紫色圆圈表示转录因子)和miRNA之间也存在着非常复杂的相互调控作用。

然而在本研究中,研究人员发现,核糖体的生物合成竟也在EMT过程中发挥了关键作用,在G1 / S停滞期间由核糖体生物发生的上调推动了EMT进展。他们认为,核糖体的生物合成不仅仅具有促进细胞增殖功能,或许还存在更加复杂而又积极的作用也不可知。

实践是检验真理的唯一标准,为了证明他们的观点,研究人员以小鼠为模型进行了实验。在本次研究中,他们还发现,与EMT相关的核糖体生物合成也与Rictor的核仁募集增加同时发生,Rictor是促进EMT的哺乳动物雷帕霉素复合物2靶标(mTORC2)的必需成分。因此,他们使用一种名为CX-5461的小分子抑制剂(mTORC2抑制剂)来阻止人类肿瘤小鼠模型中的核糖体生物发生。 结果发现,通过抑制新核糖体的形成,侵袭性和激素不敏感的肿瘤可以部分恢复为良性和非转移性类型。重要的是,CX -5461治疗也导致肺癌小鼠模型中肺癌细胞转移数量显着减少。

CX-5641对EMT相关核糖体生物合成的影响

这个研究从过程上清晰地揭示了核糖体生物合成在协助癌症转移中的作用,并从机制上证明了CX-5461的抗癌作用。接下来,研究人员计划进行临床实验,如果顺利,逆转癌症转移将不再遥不可及,这无疑是癌症治疗史的爆发性突破。

参考文献:

Varsha Prakash  Brittany B. Carson  Ribosome biogenesis during cell cycle arrest fuels EMT in development and disease